2023年全球及中國抗呼吸道合胞病毒兒童藥物行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模競(jìng)爭(zhēng)戰(zhàn)略研究預(yù)測(cè)及投資建議可行性評(píng)估咨詢

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（1）RSV疾病概述：

1、RSV疾病介紹：呼吸道合胞病毒（RSV）是一種極為普遍且具有傳染性的有包膜的RNA病毒，于1956年從黑猩猩呼吸道分離出來，因其在細(xì)胞培養(yǎng)過程中導(dǎo)致相鄰細(xì)胞融合，細(xì)胞病變形成類似合胞體的結(jié)構(gòu)而被稱為呼吸道合胞病毒，該病毒會(huì)引起呼吸道疾病，尤其是在易感人群（如兒童、老年人及免疫功能受損者）中。RSV通常于上呼吸道中開始感染，引發(fā)的癥狀易與普通感冒相混淆。由于沒有特效的治療藥物，因此雖然有成熟的手段檢測(cè)RSV病毒，一般情況下醫(yī)療機(jī)構(gòu)較少對(duì)感染患者進(jìn)行專項(xiàng)病原學(xué)診斷。倘若無法得到適當(dāng)治療，則RSV病例或會(huì)發(fā)展為臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重的下呼吸道感染并且將可能進(jìn)一步發(fā)展為慢性呼吸系統(tǒng)和肺部疾病。

RSV基因組結(jié)構(gòu)為非節(jié)段性單股負(fù)鏈RNA，基因組全長(zhǎng)約15.2kb，編碼11個(gè)蛋白質(zhì)，分別為非結(jié)構(gòu)蛋白NS1、NS2、核衣殼蛋白N、磷蛋白P、基質(zhì)蛋白M、小疏水蛋白SH、黏附蛋白G、融合蛋白F、M2-1、M2-2和多聚酶亞單位蛋白L。G和F蛋白是RSV膜表面2個(gè)重要的糖蛋白，為病毒重要的抗原蛋白，是刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體的主要病毒抗原。G蛋白主要負(fù)責(zé)與宿主細(xì)胞黏附，F(xiàn)蛋白介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜融合。與G蛋白相比，F(xiàn)蛋白無論在亞型間還是亞型內(nèi)均具有較高的保守性，是目前抗體、疫苗及其他治療性藥物研發(fā)的熱點(diǎn)蛋白。

RSV感染的致病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及病原因素、氣道上皮細(xì)胞相關(guān)因子、免疫系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、宿主因素和環(huán)境因素綜合作用。RSV感染最易累及呼吸系統(tǒng)，其主要機(jī)制為氣道阻塞、支氣管平滑肌痙攣及隨后的氣道高反應(yīng)性。RSV是世界范圍內(nèi)引起5歲以下兒童急性下呼吸道感染最重要的病毒病原，也是造成嬰幼兒病毒性呼吸道感染住院的首要因素。除兒童外，近年來也有越來越多的研究表明，RSV在罹患嚴(yán)重肺部疾病的成人、尤其是老齡群體中也扮演了重要角色5。多數(shù)人群感染RSV后僅呈現(xiàn)輕癥、可在1-2周內(nèi)實(shí)現(xiàn)自愈，而一些群體則可能受包括外因和內(nèi)因在內(nèi)的多重影響進(jìn)展至較嚴(yán)重的RSV感染，其中較嚴(yán)重的RSV感染高危人群主要包括早產(chǎn)兒、6個(gè)月及以內(nèi)的嬰兒、有先天性心臟病等基礎(chǔ)疾病的嬰幼兒、免疫缺陷型人群、慢性心臟病或肺部疾病的成年患者以及65歲及以上的老年人等。

到目前為止，尚無專門針對(duì)RSV的有效治療方法。近年來直接抗病毒藥物作為治療RSV的新候選藥物正在開發(fā)中，其主要針對(duì)參與病毒復(fù)制周期的各種蛋白質(zhì)，包括融合蛋白（F蛋白）、核蛋白（N蛋白）及RNA聚合酶（L蛋白）。

2、RSV流行病學(xué)分析：5歲以下兒童和65歲及以上老年人因免疫功能低下成為RSV的易感人群，且RSV感染是引起全球幼兒下呼吸道感染的首要誘因。2019年全球5歲以下兒童中約有3,300萬RSV-ALRTI（RSV病毒感染伴隨急性下呼吸道感染癥狀）病例，并導(dǎo)致其中約360萬兒童住院以及10萬兒童死亡。預(yù)計(jì)2032年全球5歲以下兒童RSV嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)將達(dá)到3,707萬人，其中中國兒童病例約有290萬人，2022年至2032年全球5歲以下兒童RSV嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)復(fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為1.1%。

65歲及以上老年人因免疫系統(tǒng)逐漸退化也易因RSV感染引起下呼吸道感染。2022年，全球65歲及以上老年人RSV嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)為860萬人，中國為220萬人。預(yù)計(jì)2032年，全球65歲及以上老年人RSV嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)將達(dá)到1150萬人，中國將達(dá)到291萬人。

3、RSV藥物市場(chǎng)規(guī)模現(xiàn)狀：RSV藥物整體全球市場(chǎng)（包括治療藥物及預(yù)防藥物）預(yù)計(jì)將從2022年的19億美元增至2032年的128億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為20.8%。RSV治療藥物的全球市場(chǎng)規(guī)模歷來受到缺乏有效治療方法的限制。在RSV治療藥物的預(yù)期上市及其可及性增加的推動(dòng)下，預(yù)計(jì)RSV治療藥物全球市場(chǎng)將大幅增長(zhǎng)，到2032年達(dá)到81億美元，自2022年的年復(fù)合增長(zhǎng)率為96.8%。隨著預(yù)防效果更好、持續(xù)期更長(zhǎng)、患者覆蓋面更廣的新型預(yù)防藥物在未來幾年內(nèi)進(jìn)入市場(chǎng)，預(yù)計(jì)全球RSV預(yù)防藥物市場(chǎng)將會(huì)增長(zhǎng)。

隨著潛在療效更佳的新型RSV抗病毒藥物在中國上市，預(yù)計(jì)到2032年，中國的RSV治療藥物市場(chǎng)將增至41億元。由于帕利珠單抗等抗體藥物未在中國獲批，RSV預(yù)防藥物中國市場(chǎng)迄今仍處于空白，且預(yù)計(jì)將于2026年首款RSV預(yù)防藥物預(yù)期在中國上市后興起。

中金企信國際咨詢公布的《2023-2029年全球及中國抗呼吸道合胞病毒兒童藥物市場(chǎng)發(fā)展戰(zhàn)略研究及投資可行性預(yù)測(cè)咨詢報(bào)告》

（2）現(xiàn)存針對(duì)RSV感染的治療方案及預(yù)防手段：

1、兒童RSV感染的治療方案：目前，兒童RSV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療僅限于支持性護(hù)理和輔助性治療，例如氧氣、鼻塞緩解劑、營養(yǎng)及水分補(bǔ)充以及使用支氣管擴(kuò)張劑等。除前述支持性治療以外，RSV感染目前的抗病毒治療手段主要有利巴韋林及干擾素。利巴韋林是一種非特異性針對(duì)RSV的抗病毒藥物，美國的主要臨床實(shí)踐指南并不推薦使用利巴韋林，原因是擔(dān)心其潛在基因毒性、有限且不可預(yù)測(cè)的療效以及與霧化給藥相關(guān)的不便和高成本，一名美國患兒每天可能需花費(fèi)平均26,000美元。我國《兒童呼吸道合胞病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識(shí)》亦明確指出，目前尚無足夠證據(jù)證實(shí)利巴韋林在治療RSV感染中的有效性，故不推薦常規(guī)使用。而干擾素則是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，我國《兒童呼吸道合胞病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識(shí)》亦未對(duì)其進(jìn)行推薦，僅采用了“可試用”的表述，而使用干擾素后，患者還常出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛及肌肉酸痛等癥狀。

RSV感染抗病毒治療方案分析

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鑒于以上RSV抗病毒藥物的種種局限，且目前尚無特效的抗RSV藥物，我國兒童RSV感染治療的臨床實(shí)踐中仍然以對(duì)癥支持治療為主6。

2、兒童RSV感染的診療路徑：兒童RSV感染的臨床表現(xiàn)差異較大，可以表現(xiàn)為癥狀輕微的上呼吸道感染，也有約20%-30%的感染者可以發(fā)展為主要表現(xiàn)為毛細(xì)支氣管炎或肺炎的嚴(yán)重下呼吸道感染，與患兒的年齡、基礎(chǔ)疾病、環(huán)境暴露因素及既往的呼吸道感染史有關(guān)。根據(jù)病情，未累及下呼吸道的感染患者均可經(jīng)自身機(jī)體免疫實(shí)現(xiàn)痊愈、居家觀察即可，而出現(xiàn)下呼吸道感染癥狀的患者均需前往醫(yī)院就診，癥狀嚴(yán)重時(shí)還需住院治療。

我國《兒童呼吸道合胞病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識(shí)》并未提及住院患者與門診患者在治療藥物的選擇上存在差異，但前述專家共識(shí)明確指出：RSV毛細(xì)支氣管炎臨床有時(shí)難與RSV肺炎相鑒別，故WHO建議在發(fā)展中國家中將RSV引起的下呼吸道感染均作為肺炎來進(jìn)行管理。

3、成人RSV感染的治療方案：現(xiàn)全球范圍內(nèi)沒有針對(duì)成人RSV管理的正式指南。目前，成人RSV感染管理的治療主要限于支氣管擴(kuò)張藥、補(bǔ)充氧氣、靜脈輸液和退熱藥等支持治療。利巴韋林被FDA批準(zhǔn)做為霧化制劑，用于治療嬰兒和幼兒的RSV，但不用于成年人。

4、RSV感染現(xiàn)存預(yù)防手段：兒童RSV感染的特異性預(yù)防可分為抗體藥物預(yù)防和疫苗。

全球范圍內(nèi)目前有兩款抗體藥物獲批用于兒童RSV感染的預(yù)防，分別為帕利珠單抗和Nirsevimab，但前述兩款藥物均未在中國境內(nèi)獲批。

帕利珠單抗是一種來源于小鼠的RSV特異性單克隆抗體，是針對(duì)融合前和融合后的F蛋白。該藥物已獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)，僅用于RSV疾病高風(fēng)險(xiǎn)的兒科患者用來預(yù)防RSV感染，目前尚未在中國獲批上市，而其在美國的年治療費(fèi)用亦高達(dá)數(shù)千美金。

Nirsevimab為阿斯利康公司和賽諾菲公司聯(lián)合開發(fā)的長(zhǎng)效預(yù)防RSV抗體，于2022年11月獲得EMA批準(zhǔn)用于幫助新生兒和嬰兒（包括足月或早產(chǎn)的健康嬰兒）在首個(gè)RSV流行季到來時(shí)預(yù)防RSV引起的下呼吸道感染疾病。目前全球范圍內(nèi)尚未有獲批用于預(yù)防成人RSV感染的藥物。

截至2022年12月31日，全球范圍內(nèi)暫無有效的預(yù)防RSV感染疫苗上市，相關(guān)疫苗均處于臨床開發(fā)階段。

（3）全球抗呼吸道合胞病毒兒童藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局：目前，中國及全球范圍內(nèi)針對(duì)兒童RSV感染的在研、已獲批及超適應(yīng)癥使用的抗病毒藥物主要分為利巴韋林、干擾素和F蛋白抑制劑等靶向治療藥物，其競(jìng)爭(zhēng)情況分別如下：

A.利巴韋林：如前文所述，利巴韋林是全球唯一批準(zhǔn)用于RSV治療的藥物，美國FDA批準(zhǔn)其用于治療住院高危嬰幼兒嚴(yán)重的RSV感染，但由于其非特異性、潛在基因毒性和相對(duì)較高的成本等問題，美國兒科協(xié)會(huì)并不推薦將利巴韋林用于RSV感染患兒的治療。在中國，因目前尚無足夠證據(jù)證實(shí)利巴韋林在治療RSV中的有效性，故而也不推薦作為常規(guī)治療手段使用。

在中國，利巴韋林的藥物適應(yīng)癥一直處于較為模糊的狀態(tài)，可適用于除RSV外許多其他適應(yīng)癥，包括但不限于單純皰疹病毒感染等。此外，目標(biāo)人群不明確和劑型混亂給患者的使用帶來諸多不便。目前國內(nèi)已有多家企業(yè)獲批生產(chǎn)和銷售利巴韋林，包括但不限于四川美大康藥業(yè)、四川百利藥業(yè)、浙江亞太藥業(yè)等。目前利巴韋林在國內(nèi)在被用于治療兒童RSV感染時(shí)，其治療成本基本不超過580元/療程，具體取決于病程長(zhǎng)短、兒童體重、所選劑型等因素。

B.干擾素：干擾素是一種適應(yīng)癥外免疫調(diào)節(jié)藥物，在中國可用于治療患有RSV毛細(xì)支氣管炎和肺炎的兒童，其作用機(jī)理在于干擾素可以通過調(diào)節(jié)免疫達(dá)到非特異性抑制病毒的效果，但干擾素自身并沒有直接消滅病毒的能力，且使用干擾素后會(huì)引發(fā)類似流感癥狀的副作用。干擾素在中國已有多年臨床使用經(jīng)驗(yàn)，國內(nèi)已有多家企業(yè)獲批生產(chǎn)和銷售干擾素，包括但不限于科興藥業(yè)、默沙東、羅氏及凱因科技等。目前干擾素在國內(nèi)在被用于治療兒童RSV感染時(shí)，其治療成本基本不超過600元/療程，具體取決于病程長(zhǎng)短、兒童體重等因素。

C.F蛋白抑制劑等靶向治療藥物：近年來，直接作用的抗病毒藥物正被開發(fā)為新的RSV候選治療藥物，且已有若干抗病毒藥物在早期臨床試驗(yàn)中顯示出積極效果。該等RSV候選療法主要靶向病毒復(fù)制周期所涉及的病毒蛋白質(zhì)。例如，F(xiàn)蛋白是一種表達(dá)于病毒膜表面的糖蛋白。F蛋白不僅在病毒進(jìn)入（病毒感染人體細(xì)胞的第一步）中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而且還會(huì)誘導(dǎo)受感染細(xì)胞與鄰近健康細(xì)胞之間的合胞體形成（一種病毒傳播標(biāo)志）。

因此，F(xiàn)蛋白抑制劑是全球進(jìn)展最快的RSV藥物開發(fā)項(xiàng)目的直接作用抗RSV候選療法的主要類別。L蛋白是一種主要與病毒復(fù)制所需酶活性有關(guān)的RNA聚合酶，因而是另一個(gè)具有吸引力的研究靶點(diǎn)。具有不同作用機(jī)制的抑制劑（包括靶向N蛋白的抑制劑）亦處在開發(fā)中，等待進(jìn)一步臨床前和臨床研究的結(jié)果。不同RSV抗病毒抑制劑可能可用于聯(lián)合療法中，使用多靶點(diǎn)以實(shí)現(xiàn)更佳的治療效果及克服抗藥性的出現(xiàn)。

截至2022年12月31日，全球范圍內(nèi)尚無此類專門針對(duì)兒童RSV感染的靶向治療藥物獲批上市，在研管線的具體情況列示如下：

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兒童RSV預(yù)防類藥物：帕利珠單抗是全球第一款批準(zhǔn)用于兒童RSV感染預(yù)防的藥物，尚未在中國獲批上市。該藥物覆蓋人群較小，僅適用于RSV疾病高風(fēng)險(xiǎn)的兒科患者。帕利珠單抗用于減少RSV相關(guān)的住院治療，可降低約55％的住院率，但不能降低死亡率，主要用于預(yù)防早產(chǎn)兒或有潛在疾病的高危嬰兒RSV感染，并不能用于RSV感染后治療。

除帕利珠單抗外，Nirsevimab已于2022年11月獲EMA批準(zhǔn)用于嬰兒RSV感染預(yù)防，Nirsevimab是目前全球首個(gè)且唯一可廣泛應(yīng)用于嬰兒人群的單劑次RSV預(yù)防手段，包括足月或早產(chǎn)的健康嬰兒或健康狀況特殊的嬰兒。臨床試驗(yàn)顯示，在早產(chǎn)兒中，Nirsevimab使RSV導(dǎo)致的下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)降低了70.1%；在晚期早產(chǎn)兒和足月兒中，這一風(fēng)險(xiǎn)降低了74.5%。

除前述兩款抗體藥物以外，全球范圍內(nèi)另有多個(gè)擬用于兒童RSV感染預(yù)防的單抗藥物正處于臨床階段，截至2022年12月31日，其具體情況如下：

全球處于臨床開發(fā)階段的兒童RSV抗體分析

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針對(duì)兒童的RSV疫苗：由于RSV病毒用于入侵宿主細(xì)胞的F蛋白作為抗原具有不穩(wěn)定性，導(dǎo)致RSV疫苗的開發(fā)難度高，已多年未取得進(jìn)展。盡管經(jīng)過數(shù)十年的臨床努力，但目前尚無任何RSV疫苗被證明有效或者在全球獲批準(zhǔn)。截至2022年12月31日，全球范圍內(nèi)仍有多家企業(yè)在進(jìn)行針對(duì)兒童的RSV疫苗的嘗試推進(jìn)與開發(fā)，具體情況如下：

全球處于臨床開發(fā)階段的RSV疫苗分析

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