基因修飾動(dòng)物模型市場(chǎng)全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展趨勢(shì)研究及投資戰(zhàn)略可行性評(píng)估預(yù)測(cè)咨詢

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對(duì)于國(guó)內(nèi)而言，基因修飾動(dòng)物模型行業(yè)屬于新興產(chǎn)業(yè)，應(yīng)用前景廣闊，增長(zhǎng)潛力巨大；北美等發(fā)達(dá)地區(qū)是當(dāng)前國(guó)際上最大的動(dòng)物模型市場(chǎng)，但在新藥研發(fā)、藥物臨床試驗(yàn)活動(dòng)逐年增加的帶動(dòng)下，動(dòng)物模型的使用需求仍保持了較高增速?？傮w上，我國(guó)動(dòng)物模型服務(wù)行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展尚不成熟，市場(chǎng)規(guī)模尚不具優(yōu)勢(shì)，但隨著國(guó)內(nèi)基礎(chǔ)研究投入、醫(yī)藥研發(fā)投入和相關(guān)CRO服務(wù)規(guī)模迅速擴(kuò)大，動(dòng)物模型和基因修飾動(dòng)物模型的重要性日益提高，市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)增長(zhǎng)。

中金企信國(guó)際咨詢公布的《2022-2028年中國(guó)基因修飾動(dòng)物模型行業(yè)現(xiàn)狀分析及贏利性研究預(yù)測(cè)報(bào)告》

（1）基因修飾動(dòng)物模型的重要性：一方面，隨著生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)的研究重心不斷向基因功能研究轉(zhuǎn)移，利用基因編輯技術(shù)和模式生物表型分析體系，從基因水平闡釋人類基因組功能和人類疾病發(fā)病機(jī)制將是長(zhǎng)期趨勢(shì)。人類疾病發(fā)病與基因功能變化有強(qiáng)相關(guān)性，通過(guò)構(gòu)建相關(guān)的基因修飾動(dòng)物模型，將有效支撐疾病發(fā)病機(jī)制研究和診療手段的創(chuàng)新研發(fā)。比如，PD-1、PD-L1作為腫瘤治療的靶點(diǎn)系通過(guò)對(duì)基因修飾小鼠的研究而發(fā)現(xiàn)，人源化小鼠模型也是相關(guān)抗腫瘤藥物的有效篩選與評(píng)價(jià)工具?；蛐揎梽?dòng)物模型在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)中的作用將越來(lái)越突出。

另一方面，生物醫(yī)藥是我國(guó)現(xiàn)階段及未來(lái)長(zhǎng)期的重要戰(zhàn)略性支柱產(chǎn)業(yè)。隨著《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》、《“十三五”國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》等一系列利好政策出臺(tái)，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)面臨良好的發(fā)展機(jī)遇，相比成熟市場(chǎng)具有更大的發(fā)展空間，在全球基礎(chǔ)研究、創(chuàng)新藥研發(fā)、CRO服務(wù)領(lǐng)域中的地位將更加舉足輕重。因此，基因修飾動(dòng)物模型對(duì)于完善、夯實(shí)我國(guó)生物醫(yī)藥體系的重要性將不斷提高，行業(yè)發(fā)展前景總體向好。

（2）基因修飾動(dòng)物模型發(fā)展歷程：

1）國(guó)內(nèi)外情況比較：基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)行業(yè)系在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行業(yè)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行業(yè)方面，歐美起步于20世紀(jì)初，國(guó)內(nèi)起步于20世紀(jì)80年代初，發(fā)展時(shí)間相差約80年；基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)方面，國(guó)內(nèi)外產(chǎn)業(yè)發(fā)展時(shí)間較為接近，但目前在行業(yè)關(guān)鍵、共性技術(shù)的自主研發(fā)能力，以及市場(chǎng)化成熟度和產(chǎn)業(yè)規(guī)模上還存在較大差距。CRISPR/Cas9和ES細(xì)胞打靶等共性、關(guān)鍵技術(shù)均源于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，國(guó)內(nèi)企業(yè)的核心技術(shù)主要系基于對(duì)該等技術(shù)的應(yīng)用、改良和創(chuàng)新，重大核心技術(shù)的原創(chuàng)能力不足。此外，國(guó)內(nèi)行業(yè)規(guī)模整體較小，業(yè)內(nèi)公司仍以服務(wù)科所院校為主，與大型醫(yī)藥企業(yè)、CRO公司的業(yè)務(wù)合作相對(duì)較少，市場(chǎng)成熟度與國(guó)外發(fā)達(dá)地區(qū)相比還存在較大差距。

但另一方面，我國(guó)憑借動(dòng)物資源儲(chǔ)備、科研人才儲(chǔ)備、高學(xué)歷人才優(yōu)勢(shì)，已逐漸成為包括全球知名藥企和CRO公司的動(dòng)物模型服務(wù)供應(yīng)來(lái)源。且近年隨著全球生物醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模的持續(xù)擴(kuò)張，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷氖袌?chǎng)需求日益加大，發(fā)達(dá)國(guó)家受限于資源、成本等因素，依靠自身越來(lái)越難以滿足對(duì)高品質(zhì)動(dòng)物模型的需求，因此在客觀上為國(guó)內(nèi)基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)行業(yè)提供了良好的發(fā)展機(jī)會(huì)。

2）行業(yè)發(fā)展里程碑：

①基因工程：基因工程的出現(xiàn)和進(jìn)步是本行業(yè)的發(fā)展基礎(chǔ)。作為一種使用生物技術(shù)直接操縱有機(jī)體基因組、改變細(xì)胞遺傳物質(zhì)的技術(shù)，基因工程通過(guò)分子克隆和DNA重組技術(shù)獲得表達(dá)目標(biāo)基因DNA序列，并通過(guò)導(dǎo)入到選定的宿主系統(tǒng)中，實(shí)現(xiàn)外源基因的表達(dá)，在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究、工業(yè)和農(nóng)業(yè)中均有廣泛應(yīng)用。在傳統(tǒng)的生物醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，基因工程可用于大規(guī)模生產(chǎn)胰島素、生長(zhǎng)激素、干擾素、單克隆抗體、疫苗和眾多其他藥物；在基因治療領(lǐng)域，基因工程技術(shù)將正?；蛞牖颊呒?xì)胞內(nèi)，通過(guò)原位修復(fù)有缺陷的基因，或替代缺陷基因的方式根治疾病，如Spark公司推出的以AAV為載體的基因治療藥物L(fēng)uxturna，其可用于治療因RPE65基因缺陷引起的視網(wǎng)膜疾病。在細(xì)胞治療領(lǐng)域，采用基因工程的方法，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行工程改造，使之能在體內(nèi)進(jìn)行疾病的治療，如目前已上市的諾華公司用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病的CAR-T細(xì)胞療法Kymriah。

②基因修飾動(dòng)物模型：1973年，魯?shù)婪颉ふ材崾客ㄟ^(guò)引入外源DNA進(jìn)入小鼠胚胎，創(chuàng)造了世界上第一個(gè)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，但基因無(wú)法傳遞到子代；1981年，F(xiàn)rankRuddle、FrankConstantini和ElizabethLacy的實(shí)驗(yàn)室將純化DNA導(dǎo)入小鼠受精卵中，使轉(zhuǎn)入的基因可以傳遞到小鼠的子代；1984年，攜帶癌基因可以用來(lái)誘發(fā)癌癥的轉(zhuǎn)基因小鼠成功構(gòu)建；1989年，馬里奧·卡佩奇、馬丁·埃文斯和奧利弗·史密斯利用小鼠ES細(xì)胞打靶技術(shù)建立了第一個(gè)普通敲除小鼠模型并獲得2007年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。ES細(xì)胞打靶技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于構(gòu)建條件敲除、基因敲入、點(diǎn)突變、人源化等模型。

③基因編輯技術(shù)：基因編輯技術(shù)目前已經(jīng)發(fā)展到第三代。

第一代技術(shù)：1996年鋅指核酸酶技術(shù)（ZFN）的建立使人工定點(diǎn)誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂成為現(xiàn)實(shí)，實(shí)現(xiàn)了基因編輯技術(shù)里程碑式的突破。鋅指核酸酶，由鋅指蛋白（ZFP）和FokⅠ內(nèi)切酶的核酸酶結(jié)構(gòu)域組成，前者負(fù)責(zé)識(shí)別DNA位點(diǎn)，后者負(fù)責(zé)切割DNA。ZFN從2001年開(kāi)始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯，在用于構(gòu)建基因編輯模式生物的同時(shí)，也被應(yīng)用于遺傳育種和基因治療，但編程性差、制作繁瑣、效率較低。

第二代技術(shù)：轉(zhuǎn)錄激活效應(yīng)因子核酸酶（TALEN）技術(shù)。TALEN的構(gòu)造與ZFN類似，由TALE基序串聯(lián)成決定靶向性的DNA識(shí)別模塊，與FokⅠ核酸酶結(jié)構(gòu)域連接而成。與ZFN技術(shù)相比，TALEN技術(shù)大大提高了編程性能，設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，因此自2011年建立后迅速應(yīng)用于構(gòu)建基因修飾動(dòng)物模型、遺傳育種和基因治療等領(lǐng)域，并入選為2012年的《科學(xué)》（Science）的年度十大科技突破之一。

第三代技術(shù)：CRISPR/Cas系統(tǒng)介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)。CRISPR/Cas系統(tǒng)是細(xì)菌和古細(xì)菌中進(jìn)化出來(lái)用于抵御噬菌體及外源DNA入侵的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，2012年其詳細(xì)機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。與ZFN和TALEN技術(shù)相比，CRISPR/Cas技術(shù)的設(shè)計(jì)和制備更加簡(jiǎn)單，成本更低，編輯效率更高，并衍生出多種基因編輯系統(tǒng)，是目前最重要、最主流的基因編輯技術(shù)之一。CRISPR/Cas9連續(xù)多年被《Nature》評(píng)為最有前景的技術(shù)之一，在2015年被《Science》評(píng)為技術(shù)突破第一名，在2014年和2016年被《麻省理工科技評(píng)論》評(píng)為10項(xiàng)突破技術(shù)之一，2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了CRISPR/Cas9的發(fā)現(xiàn)者。

（3）基因修飾動(dòng)物模型服務(wù)行業(yè)技術(shù)：本行業(yè)的主要技術(shù)為基因修飾類技術(shù)和胚胎工程技術(shù)。

1）基因修飾類技術(shù)：

①基于CRISPR/Cas系統(tǒng)的基因修飾技術(shù)，簡(jiǎn)稱CRISPR/Cas技術(shù)：CRISPR/Cas系統(tǒng)是細(xì)菌和古細(xì)菌在長(zhǎng)期演化過(guò)程中形成的一種適應(yīng)性免疫防御機(jī)制，用來(lái)對(duì)抗入侵的病毒及外源DNA。CRISPR/Cas系統(tǒng)可以在真核細(xì)胞中高效發(fā)揮DNA編輯作用，針對(duì)基因組特定位點(diǎn)造成DNA雙鏈斷裂。DNA雙鏈斷裂后，可發(fā)生非同源末端連接，修復(fù)斷裂DNA，造成小片段堿基的插入或缺失；也可以發(fā)生同源重組介導(dǎo)的DNA修復(fù)，該過(guò)程可在斷裂位點(diǎn)引入操作者提供的修復(fù)DNA模板，從而達(dá)到外源DNA片段敲入或內(nèi)源DNA片段替換的效果。

利用CRISPR/Cas獲得基因修飾動(dòng)物模型的主要技術(shù)路線為：1）針對(duì)基因組特定序列設(shè)計(jì)向?qū)NA（gRNA）；2）將gRNA、Cas蛋白或者mRNA以及修復(fù)模板注射到小鼠受精卵中，獲得F0代小鼠；3）對(duì)F0代小鼠進(jìn)行基因型鑒定，篩選獲得陽(yáng)性F0代小鼠，通過(guò)與野生型小鼠交配獲得基因編輯F1代雜合子小鼠。簡(jiǎn)要流程示意圖如下：

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②基于ES細(xì)胞打靶的同源重組技術(shù)，簡(jiǎn)稱ES細(xì)胞打靶技術(shù)：小鼠胚胎干細(xì)胞（ES細(xì)胞）具有發(fā)育全能性，能夠分化為各種類型的細(xì)胞，可在體外培養(yǎng)擴(kuò)增并保持發(fā)育的全能性?；蛲粗亟M是指當(dāng)外源DNA片段與宿主基因組片段序列相同或相近，兩者互補(bǔ)結(jié)合時(shí)，結(jié)合區(qū)的任何部分都有與宿主的相應(yīng)片段發(fā)生交換（即重組）的可能，這種重組稱為同源重組。基于小鼠胚胎干細(xì)胞的同源重組技術(shù)，是在小鼠胚胎干細(xì)胞內(nèi)通過(guò)同源重組對(duì)目的基因進(jìn)行修飾和替換，然后將基因修飾后的ES細(xì)胞注射到小鼠囊胚中，并移植到代孕母鼠中發(fā)育成基因修飾小鼠的技術(shù)。

基于小鼠胚胎干細(xì)胞的同源重組基因修飾技術(shù)流程如下圖所示：根據(jù)基因修飾要求，構(gòu)建同源重組打靶載體；將該打靶載體轉(zhuǎn)入ES細(xì)胞中，并通過(guò)藥物篩選獲得ES細(xì)胞抗性克隆；將同源重組陽(yáng)性的ES細(xì)胞克隆顯微注射到囊胚中，獲得嵌合體小鼠（F0代小鼠）；嵌合體小鼠和野生型小鼠交配后獲得基因修飾的F1代小鼠。

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2）胚胎工程技術(shù):胚胎工程技術(shù)是指對(duì)早期胚胎或配子所進(jìn)行的操作和處理技術(shù)，包括體外受精、受精卵顯微注射、囊胚注射、單精注射、胚胎移植、胚胎凍存復(fù)蘇等技術(shù)。這些技術(shù)可以幫助人們?cè)隗w外條件下實(shí)現(xiàn)動(dòng)物受精和早期胚胎發(fā)育，完成動(dòng)物的基因編輯，開(kāi)展品系的保存延續(xù)和種群擴(kuò)繁等工作。

①體外受精技術(shù):體外受精技術(shù)（Invitrofertilization，IVF），是指通過(guò)卵子與精子在體外條件下人工受精，培養(yǎng)發(fā)育為早期胚胎后，再通過(guò)胚胎移植技術(shù)將發(fā)育的胚胎植入代孕母鼠子宮內(nèi)，使其發(fā)育成子代小鼠的技術(shù)。該技術(shù)利用超排激素刺激雌鼠超排卵，可以在極少量雄鼠的條件下，一次性獲得成百上千只同日齡的子代小鼠，節(jié)省繁育的時(shí)間和成本。

②單精注射技術(shù):單精注射技術(shù)，全稱：?jiǎn)尉语@微注射技術(shù)（Intracytoplasmicsperminjection，ICSI），是指通過(guò)顯微操作系統(tǒng)將單個(gè)精子頭注入小鼠卵子胞漿內(nèi)，使卵子受精并發(fā)育成小鼠的技術(shù)。該技術(shù)精簡(jiǎn)了受精過(guò)程，可以用于挽救因?yàn)榫訜o(wú)活力或者活力低造成雄性不育的小鼠品系。

③精子、胚胎凍存復(fù)蘇技術(shù):精子或者胚胎凍存技術(shù)是指將小鼠的精子或者胚胎放在特殊的凍存液中，通過(guò)程序降溫或者快速冷凍的方法，將精子或者胚胎儲(chǔ)存于液氮中，用于品系的長(zhǎng)期保存；胚胎復(fù)蘇技術(shù)是指通過(guò)升溫的辦法將凍存的精子或者胚胎解凍，將存活的胚胎移植到代孕小鼠子宮內(nèi)發(fā)育，進(jìn)而獲得凍存品系小鼠活體的技術(shù)。

（4）基因修飾動(dòng)物模型產(chǎn)業(yè)鏈:

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基因修飾動(dòng)物模型行業(yè)上游為生命科學(xué)工具行業(yè)，包括實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)設(shè)備、實(shí)驗(yàn)試劑、生物信息等領(lǐng)域；下游為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究行業(yè)，包括科所院校、醫(yī)藥公司、CRO公司等研發(fā)活動(dòng)實(shí)施主體。

1）生命科學(xué)工具：生命科學(xué)工具一般包括實(shí)驗(yàn)試劑、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)設(shè)備和生物信息。其中，實(shí)驗(yàn)試劑主要指用于反應(yīng)、培養(yǎng)、標(biāo)記、檢測(cè)等用途的各類分子、生化試劑和細(xì)胞試劑等；實(shí)驗(yàn)設(shè)備主要是指測(cè)試儀器、分析設(shè)備、動(dòng)物飼養(yǎng)籠具等；生物信息主要是指基因的序列信息；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要指用于疾病模擬、藥效試驗(yàn)、毒理分析等由國(guó)家法律規(guī)定的物種，如小鼠、大鼠、犬類、猴子等。模式生物的涵蓋面更大，包括實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，也包括尚未列入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的其它研究用物種，如果蠅、線蟲(chóng)、斑馬魚(yú)等。

（5）生命科學(xué)和醫(yī)藥研究投入規(guī)模：生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究大行業(yè)研發(fā)投入主要來(lái)自生命科學(xué)研究、藥物研發(fā)、CRO服務(wù)等細(xì)分領(lǐng)域。

1）我國(guó)整體R&D經(jīng)費(fèi)投入情況：根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局《全國(guó)科技經(jīng)費(fèi)投入統(tǒng)計(jì)公報(bào)》等資料，2019年全國(guó)投入R&D經(jīng)費(fèi)22,143.6億元，同比增長(zhǎng)12.5%；其中，基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究和試驗(yàn)發(fā)展的經(jīng)費(fèi)投入分別為1,335.6億元、2,498.5億元和18,309.5億元，分別同比增長(zhǎng)22.5%，14.0%和11.7%，并呈現(xiàn)如下特點(diǎn)：

①基礎(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)快速增長(zhǎng)。2018年，基礎(chǔ)研究投入首次突破千億元大關(guān)；2019年，基礎(chǔ)研究占R&D經(jīng)費(fèi)比例首次突破6%。高等學(xué)校、政府所屬研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)的基礎(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)分別為722.2億元、510.3億元和50.8億元，前兩者合計(jì)占比92.28%，是我國(guó)基礎(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)投入的主要來(lái)源。

②國(guó)內(nèi)R&D規(guī)模和結(jié)構(gòu)的優(yōu)化空間較大。總體上，我國(guó)R&D經(jīng)費(fèi)投入規(guī)?？傮w增長(zhǎng)較快，但主要來(lái)自應(yīng)用研究的經(jīng)費(fèi)增長(zhǎng)，基礎(chǔ)研究投入較低，與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的差距較大；R&D規(guī)模方面，雖然總量自2013年起已穩(wěn)居世界第二，R&D投資強(qiáng)度在2019年達(dá)到2.23%，但與美國(guó)、日本的投資強(qiáng)度相比仍有差距。因此，我國(guó)R&D經(jīng)費(fèi)在規(guī)模和結(jié)構(gòu)上仍有較大優(yōu)化空間。

2）生命科學(xué)研究投入情況：歐美發(fā)達(dá)國(guó)家是目前全球生命科學(xué)研究經(jīng)費(fèi)投入的主要來(lái)源，也是各類動(dòng)物模型的主要消耗國(guó)家。以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院NIH為例，根據(jù)德勤《2020全球生命科學(xué)行業(yè)展望》，2013年至2018年，NIH從聯(lián)邦政府獲得的資金從293億美元增至373億美元，CAGR達(dá)到4.95%。2019年全年預(yù)算達(dá)到392億美元，延續(xù)了上升趨勢(shì)。相較于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，國(guó)內(nèi)生命科學(xué)研究起步較晚，研發(fā)能力偏弱，研究支出占全球總體份額不高，但隨著國(guó)家在基礎(chǔ)科研建設(shè)上的不斷重視和發(fā)力，近5年來(lái)，國(guó)家主要科技計(jì)劃在生命科學(xué)領(lǐng)域的累計(jì)投入約600億元，在干細(xì)胞、合成生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、納米生物等多個(gè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了突破。預(yù)計(jì)未來(lái)幾年，生命科學(xué)領(lǐng)域的投入規(guī)模將繼續(xù)增長(zhǎng)。