2021年全球及中國基因修飾動物模型服務行業(yè)市場發(fā)展前景預測及市場規(guī)模增長率研究

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1、基因修飾動物模型服務行業(yè)概況：生命科學和醫(yī)學研究行業(yè)，所處細分行業(yè)為動物模型服務行業(yè)中的基因修飾動物模型服務行業(yè)。對于國內(nèi)而言，基因修飾動物模型服務行業(yè)屬于新興產(chǎn)業(yè)，應用前景廣闊，增長潛力巨大；北美等發(fā)達地區(qū)是當前國際上最大的動物模型市場，但在新藥研發(fā)、藥物臨床試驗活動逐年增加的帶動下，動物模型的使用需求仍保持了較高增速?？傮w上，我國動物模型服務行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展尚不成熟，市場規(guī)模尚不具優(yōu)勢，但隨著國內(nèi)基礎(chǔ)研究投入、醫(yī)藥研發(fā)投入和相關(guān)CRO服務規(guī)模迅速擴大，動物模型和基因修飾動物模型的重要性日益提高，市場規(guī)模將持續(xù)增長。

????中金企信國際咨詢公布《2021-2027年中國基因修飾動物模型服務行業(yè)市場分析及投資前景研究預測報告》

（1）生命科學和醫(yī)學研究的重要性

1）基礎(chǔ)科研的重要性：基礎(chǔ)科學是我國建設(shè)世界科技強國的基石。當前，新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革蓬勃興起，世界主要發(fā)達國家普遍強化基礎(chǔ)研究戰(zhàn)略部署，全球科技競爭不斷向基礎(chǔ)研究前移。與歐美發(fā)達國家相比，我國基礎(chǔ)研究投入比例仍有差距，重大原創(chuàng)性成果較為缺乏，基礎(chǔ)創(chuàng)新能力偏弱，若無法在基礎(chǔ)科研上實現(xiàn)突破，將對中高效發(fā)揮DNA編輯作用，針對基因組特定位點造成DNA雙鏈斷裂。DNA雙鏈斷裂后，可發(fā)生非同源性末端連接，修復斷裂DNA，造成小片段堿基的插入或缺失；也可以發(fā)生同源重組介導的DNA修復，該過程可在斷裂位點引入操作者提供的修復DNA模板，從而達到外源DNA片段敲入或內(nèi)源DNA片段替換的效果。

②基于ES細胞打靶的同源重組技術(shù)，簡稱ES細胞打靶技術(shù)：小鼠胚胎干細胞（ES細胞）具有發(fā)育全能性，能夠分化為各種類型的細胞，可在體外培養(yǎng)擴增并保持發(fā)育的全能性?；蛲粗亟M是指當外源DNA片段與宿主基因組片段序列相同或相近，兩者互補結(jié)合時，結(jié)合區(qū)的任何部分都有與宿主的相應片段發(fā)生交換（即重組）的可能，這種重組稱為同源重組。基于小鼠胚胎干細胞的同源重組技術(shù)，是在小鼠胚胎干細胞內(nèi)通過同源重組對目的基因進行修飾和替換，然后將基因修飾后的ES細胞注射到小鼠囊胚中，并移植到代孕母鼠中發(fā)育成基因修飾小鼠的技術(shù)?；谛∈笈咛ジ杉毎耐粗亟M基因修飾技術(shù)流程如下圖所示：根據(jù)基因修飾要求，構(gòu)建同源重組打靶載體；將該打靶載體轉(zhuǎn)入ES細胞中，并通過藥物篩選獲得ES細胞抗性克?。粚⑼粗亟M陽性的ES細胞克隆顯微注射到囊胚中，獲得嵌合體小鼠（F0代小鼠）；嵌合體小鼠和野生型小鼠交配后獲得基因修飾的F1代小鼠。

2）胚胎工程技術(shù)：胚胎工程技術(shù)是指對早期胚胎或配子所進行的操作和處理技術(shù)，包括體外受精、受精卵顯微注射、囊胚注射、單精注射、胚胎移植、胚胎凍存復蘇等技術(shù)。這些技術(shù)可以幫助人們在體外條件下實現(xiàn)動物受精和早期胚胎發(fā)育，完成動物的基因編輯，開展品系的保存延續(xù)和種群擴繁等工作。

①體外受精技術(shù)：體外受精技術(shù)（IVF），是指通過卵子與精子在體外條件下人工受精，培養(yǎng)發(fā)育為早期胚胎后，再通過胚胎移植技術(shù)將發(fā)育的胚胎植入代孕母鼠子宮內(nèi)，使其發(fā)育成子代小鼠的技術(shù)。該技術(shù)利用超排激素刺激雌鼠超排卵，可以在極少量雄鼠的條件下，一次性獲得成百上千只同日齡的子代小鼠，節(jié)省繁育的時間和成本。

②單精注射技術(shù)單精注射技術(shù)，全稱：單精子顯微注射技術(shù)（ICSI），是指通過顯微操作系統(tǒng)將單個精子頭注入小鼠卵子胞漿內(nèi)，使卵子受精并發(fā)育成小鼠的技術(shù)。該技術(shù)精簡了受精過程，可以用于挽救因為精子無活力或者活力低造成雄性不育的小鼠品系。

我國的長期競爭力構(gòu)成較大制約。因此，不斷完善對包括生命科學、醫(yī)學在內(nèi)的基礎(chǔ)科學研究體系建設(shè)，持續(xù)加強基礎(chǔ)科研經(jīng)費的投入強度是十分必要的。

（2）產(chǎn)業(yè)價值及社會效益

①產(chǎn)業(yè)價值：近年來，全球生物醫(yī)藥行業(yè)蓬勃發(fā)展，2019年全球藥品銷售額達到1.3萬億美元，中國成為全球第二大醫(yī)藥市場；我國藥品終端市場規(guī)模達17955億元；創(chuàng)新藥的市場規(guī)模不斷擴大，Keytruda（K藥）、Opdivo（O藥）等知名PD-1靶點單抗創(chuàng)新藥自2014年上市以來，全球銷售額增長十分迅速，于2019年分別達到111億美元和72億美元，分別居于年度銷售榜單第2名和第5名。全球市值領(lǐng)先的醫(yī)藥企業(yè)中，羅氏、諾華、輝瑞、默克、強生、艾伯維、施貴寶、安進、阿斯利康等均為世界頂尖的創(chuàng)新藥企業(yè)；國內(nèi)市值領(lǐng)先的醫(yī)藥企業(yè)中，恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、信達生物亦為中國一流的創(chuàng)新藥企業(yè)，創(chuàng)新藥研發(fā)創(chuàng)制對于帶動行業(yè)規(guī)模增長、促進藥企價值發(fā)現(xiàn)的作用正日益增強。

生物醫(yī)藥行業(yè)的持續(xù)發(fā)展離不開生命科學、醫(yī)學研究的長期投入，特別對于創(chuàng)新藥研發(fā)而言，由于其較強的前沿性和探索性，一般更為依賴基礎(chǔ)生命科學的突破。因此，隨著創(chuàng)新藥市場規(guī)模的快速擴大，創(chuàng)新藥研發(fā)投入不斷提高，生命科學和醫(yī)學研究的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化潛力將進一步釋放。

②社會效益：生命科學和醫(yī)學研究為人類疾病治療、疫病防控、醫(yī)療條件改善持續(xù)作出貢獻，社會效益巨大。以腫瘤治療為例，從早期較為粗放的化學療法、放射性療法發(fā)展到近年來以PD-1/PD-L1單抗免疫療法、CAR-T細胞療法為代表的精準治療方法，治療效果已得到大幅優(yōu)化，而治療機理的闡釋、治療技術(shù)的進步均依賴于科學家對基因組功能、腫瘤微環(huán)境、細胞結(jié)構(gòu)等認識的不斷加深；在傳染病防治領(lǐng)域，近十多年爆發(fā)的SARS、禽流感、甲型H1N1流感、新冠肺炎等傳染病疫情，對社會經(jīng)濟活動造成了巨大沖擊，而其防控必須依托于醫(yī)療水平的整體提高?；诖?，生命科學和醫(yī)學研究的進步至關(guān)重要。

（2）基因修飾動物模型的重要性：一方面，隨著生命科學、醫(yī)學的研究重心不斷向基因功能研究轉(zhuǎn)移，利用基因編輯技術(shù)和模式生物表型分析體系，從基因水平闡釋人類基因組功能和人類疾病發(fā)病機制將是長期趨勢。人類疾病發(fā)病與基因功能變化有強相關(guān)性，通過構(gòu)建相關(guān)的基因修飾動物模型，將有效支撐疾病發(fā)病機制研究和診療手段的創(chuàng)新研發(fā)。比如，PD-1、PD-L1作為腫瘤治療的靶點系通過對基因修飾小鼠的研究而發(fā)現(xiàn)，人源化小鼠模型也是相關(guān)抗腫瘤藥物的有效篩選與評價工具?；蛐揎梽游锬Ｐ驮谏茖W和醫(yī)學中的作用將越來越突出。

另一方面，生物醫(yī)藥是我國現(xiàn)階段及未來長期的重要戰(zhàn)略性支柱產(chǎn)業(yè)。隨著《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》、《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》等一系列利好政策出臺，國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)面臨良好的發(fā)展機遇，相比成熟市場具有更大的發(fā)展空間，在全球基礎(chǔ)研究、創(chuàng)新藥研發(fā)、CRO服務領(lǐng)域中的地位將更加舉足輕重。因此，基因修飾動物模型對于完善、夯實我國生物醫(yī)藥體系的重要性將不斷提高，行業(yè)發(fā)展前景總體向好。

（3）基因修飾動物模型發(fā)展歷程

1）國內(nèi)外情況比較：基因修飾動物模型服務行業(yè)系在實驗動物行業(yè)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來。實驗動物行業(yè)方面，歐美起步于20世紀初，國內(nèi)起步于20世紀80年代初，發(fā)展時間相差約80年；基因修飾動物模型服務方面，國內(nèi)外產(chǎn)業(yè)發(fā)展時間較為接近，但目前在行業(yè)關(guān)鍵、共性技術(shù)的自主研發(fā)能力，以及市場化成熟度和產(chǎn)業(yè)規(guī)模上還存在較大差距。CRISPR/Cas9和ES細胞打靶等共性、關(guān)鍵技術(shù)均源于歐美發(fā)達國家，國內(nèi)企業(yè)的核心技術(shù)主要系基于對該等技術(shù)的應用、改良和創(chuàng)新，重大核心技術(shù)的原創(chuàng)能力不足。此外，國內(nèi)行業(yè)規(guī)模整體較小，業(yè)內(nèi)公司仍以服務科所院校為主，與大型醫(yī)藥企業(yè)、CRO公司的業(yè)務合作相對較少，市場成熟度與國外發(fā)達地區(qū)相比還存在較大差距。

但另一方面，我國憑借動物資源儲備、科研人才儲備、高學歷人才優(yōu)勢，已逐漸成為包括全球知名藥企和CRO公司的動物模型服務供應來源。且近年隨著全球生物醫(yī)藥市場規(guī)模的持續(xù)擴張，動物實驗模型的市場需求日益加大，發(fā)達國家受限于資源、成本等因素，依靠自身越來越難以滿足對高品質(zhì)動物模型的需求，因此在客觀上為國內(nèi)基因修飾動物模型服務行業(yè)提供了良好的發(fā)展機會。

2）行業(yè)發(fā)展里程碑

①基因工程：基因工程的出現(xiàn)和進步是本行業(yè)的發(fā)展基礎(chǔ)。作為一種使用生物技術(shù)直接操縱有機體基因組、改變細胞遺傳物質(zhì)的技術(shù)，基因工程通過分子克隆和DNA重組技術(shù)獲得表達目標基因DNA序列，并通過導入到選定的宿主系統(tǒng)中，實現(xiàn)外源基因的表達，在生命科學和醫(yī)學研究、工業(yè)和農(nóng)業(yè)中均有廣泛應用。

在傳統(tǒng)的生物醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，基因工程可用于大規(guī)模生產(chǎn)胰島素、生長激素、干擾素、單克隆抗體、疫苗和眾多其他藥物；在基因治療領(lǐng)域，基因工程技術(shù)將正?；蛞牖颊呒毎麅?nèi)，通過原位修復有缺陷的基因，或替代缺陷基因的方式根治疾病，如Spark公司推出的以AAV為載體的基因治療藥物Luxturna，其可用于治療因RPE65基因缺陷引起的視網(wǎng)膜疾病。在細胞治療領(lǐng)域，采用基因工程的方法，對細胞進行工程改造，使之能在體內(nèi)進行疾病的治療，如目前已上市的諾華公司用于治療復發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病的CAR-T細胞療法Kymriah。

②基因修飾動物模型：1973年，魯?shù)婪颉ふ材崾客ㄟ^引入外源DNA進入小鼠胚胎，創(chuàng)造了世界上第一個轉(zhuǎn)基因動物，但基因無法傳遞到子代；1981年，F(xiàn)rankRuddle、FrankConstantini和ElizabethLacy的實驗室將純化DNA導入小鼠受精卵中，使轉(zhuǎn)入的基因可以傳遞到小鼠的子代；1984年，攜帶癌基因可以用來誘發(fā)癌癥的轉(zhuǎn)基因小鼠成功構(gòu)建；1989年，馬里奧·卡佩奇、馬丁·埃文斯和奧利弗·史密斯利用小鼠ES細胞打靶技術(shù)建立了第一個普通敲除小鼠模型并獲得2007年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。ES細胞打靶技術(shù)已被廣泛應用于構(gòu)建條件敲除、基因敲入、點突變、人源化等模型。

③基因編輯技術(shù)：基因編輯技術(shù)目前已經(jīng)發(fā)展到第三代。第一代技術(shù)：1996年鋅指核酸酶技術(shù)（ZFN）的建立使人工定點誘導雙鏈DNA斷裂成為現(xiàn)實，實現(xiàn)了基因編輯技術(shù)里程碑式的突破。鋅指核酸酶，由鋅指蛋白（ZFP）和FokⅠ內(nèi)切酶的核酸酶結(jié)構(gòu)域組成，前者負責識別DNA位點，后者負責切割DNA。ZFN從2001年開始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯，在用于構(gòu)建基因編輯模式生物的同時，也被應用于遺傳育種和基因治療，但編程性差、制作繁瑣、效率較低。

第二代技術(shù)：轉(zhuǎn)錄激活效應因子核酸酶（TALEN）技術(shù)。TALEN的構(gòu)造與ZFN類似，由TALE基序串聯(lián)成決定靶向性的DNA識別模塊，與FokⅠ核酸酶結(jié)構(gòu)域連接而成。與ZFN技術(shù)相比，TALEN技術(shù)大大提高了編程性能，設(shè)計簡單，因此自2011年建立后迅速應用于構(gòu)建基因修飾動物模型、遺傳育種和基因治療等領(lǐng)域，并入選為2012年的《科學》（Science）的年度十大科技突破之一。

第三代技術(shù)：CRISPR/Cas系統(tǒng)介導的基因編輯技術(shù)。CRISPR/Cas系統(tǒng)是細菌和古細菌中進化出來用于抵御噬菌體及外源DNA入侵的適應性免疫系統(tǒng)，2012年其詳細機制被發(fā)現(xiàn)。與ZFN和TALEN技術(shù)相比，CRISPR/Cas技術(shù)的設(shè)計和制備更加簡單，成本更低，編輯效率更高，并衍生出多種基因編輯系統(tǒng)，是目前最重要、最主流的基因編輯技術(shù)之一。CRISPR/Cas9連續(xù)多年被《Nature》評為最有前景的技術(shù)之一，在2015年被《Science》評為技術(shù)突破第一名，在2014年和2016年被《麻省理工科技評論》評為10項突破技術(shù)之一，2020年諾貝爾化學獎頒給了CRISPR/Cas9的發(fā)現(xiàn)者。

（4）基因修飾動物模型服務行業(yè)技術(shù)：

①體外受精技術(shù)：體外受精技術(shù)（Invitrofertilization，IVF），是指通過卵子與精子在體外條件下人工受精，培養(yǎng)發(fā)育為早期胚胎后，再通過胚胎移植技術(shù)將發(fā)育的胚胎植入代孕母鼠子宮內(nèi)，使其發(fā)育成子代小鼠的技術(shù)。該技術(shù)利用超排激素刺激雌鼠超排卵，可以在極少量雄鼠的條件下，一次性獲得成百上千只同日齡的子代小鼠，節(jié)省繁育的時間和成本。

②單精注射技術(shù)：單精注射技術(shù)，全稱：單精子顯微注射技術(shù)（Intracytoplasmicsperminjection，ICSI），是指通過顯微操作系統(tǒng)將單個精子頭注入小鼠卵子胞漿內(nèi)，使卵子受精并發(fā)育成小鼠的技術(shù)。該技術(shù)精簡了受精過程，可以用于挽救因為精子無活力或者活力低造成雄性不育的小鼠品系。

③精子、胚胎凍存復蘇技術(shù)：精子或者胚胎凍存技術(shù)是指將小鼠的精子或者胚胎放在特殊的凍存液中，通過程序降溫或者快速冷凍的方法，將精子或者胚胎儲存于液氮中，用于品系的長期保存；胚胎復蘇技術(shù)是指通過升溫的辦法將凍存的精子或者胚胎解凍，將存活的胚胎移植到代孕小鼠子宮內(nèi)發(fā)育，進而獲得凍存品系小鼠活體的技術(shù)。

（5）基因修飾動物模型服務行業(yè)規(guī)模：

1）全球市場規(guī)模穩(wěn)步增長：基因修飾動物模型服務行業(yè)隸屬的動物模型服務行業(yè)，近年來規(guī)模增長較快，發(fā)展前景良好。2019年全球動物模型市場規(guī)模約為149億美元，預計2023年將增至209億美元，2015-2023年CAGR約為9.25%。

2015-2023年全球基因修飾動物模型服務行業(yè)市場規(guī)模現(xiàn)狀分析

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數(shù)據(jù)統(tǒng)計：中金企信國際咨詢

按照使用的構(gòu)建技術(shù)，動物模型市場主要對應CRISPR、ES細胞打靶、顯微注射、核移植等技術(shù)類別。其中，前三類技術(shù)對應的為基因修飾動物模型，2019年基因修飾動物模型服務市場規(guī)模約為100億美元，預計2023年將增至141億美元，占動物模型服務市場規(guī)模約67%；2015-2023年CAGR約為9.34%，規(guī)模增速略高于動物模型服務市場。按照使用的動物類別，2019年小鼠模型的全球市場規(guī)模約為76億美元，預計2023年將增至105億美元，占總市場規(guī)模比例約為50%，是動物模型最主要使用的模式生物載體；除小鼠模型外，以大鼠、猴子為載體的動物模型亦有一定的市場份額，2019年規(guī)模均為12億美元左右。

2）國內(nèi)市場規(guī)模：根據(jù)中金企信國際咨詢統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2019年，國內(nèi)動物模型服務市場規(guī)模約11億美元，預計2023年將增至15億美元左右；基因修飾動物模型服務市場約為8億美元，預計2023年將增至10億美元左右。與國外發(fā)達市場相比，動物模型服務行業(yè)規(guī)模目前還較小，占全球市場總規(guī)模的比例還較低，市場規(guī)模及占比有較大提升空間。

（4）國內(nèi)外市場的發(fā)展階段及前景：以基因修飾動物模型服務為核心的動物模型服務在全球范圍內(nèi)均屬于新興產(chǎn)業(yè)。

美國目前是全球最大的動物模型和小鼠模型市場，2019年市場規(guī)模分別約為81億美元和61億美元，其中小鼠模型的全球市場份額高達約80%。此外，隨著醫(yī)藥企業(yè)、生物科技公司和政府部門投資的增加，靶向藥需求和藥物研發(fā)臨床前試驗數(shù)的提高，美國地區(qū)動物模型的使用量和市場規(guī)模仍將持續(xù)增長。

國內(nèi)方面，基因修飾動物模型的全球市場份額雖然不高，但隨著新藥研發(fā)和CRO行業(yè)的蓬勃發(fā)展，模型使用量快速增加，應用領(lǐng)域不斷拓展。同時，隨著基因編輯技術(shù)的持續(xù)進步和成熟，國內(nèi)生產(chǎn)動物模型的效率和成本不斷優(yōu)化，從而有望帶動國內(nèi)及海外市場需求的增加。綜上，基因修飾動物模型服務行業(yè)具有良好的發(fā)展前景。